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枸櫞酸托瑞米芬
參數(shù)	數(shù)值
概述	枸櫞酸托瑞米芬(toremifene citrate) ,化學名為Z-2-[4-(4-氯-1, 2-二苯基)-1-丁烯基]苯氧基]-N, N-二甲基乙胺單枸櫞酸鹽,是由芬蘭Farmos公司1979年開發(fā)研制的新一代抗雌激素抗腫瘤藥物,是非甾體類三苯乙烯的衍生物開發(fā),并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物,主要用于治療乳腺癌。
制備方法	1.以4-［2-(N,N-二甲氨基) 乙氧基］- 二苯酮為原料, 經(jīng)縮合、乙?；?、脫水、去乙?；⒙却?、成鹽等6 步反應合成枸櫞酸托瑞米芬,步驟多, 總收率低。 2.以肉桂醛和還原劑LiAlH4形成五元環(huán)結構, 再經(jīng)水解、氯代合成枸櫞酸托瑞米芬, 提高了Z 型托瑞米芬的選擇性合成, 合成總收率還是很低。 3.以4- 羥基二苯甲酮為起始原料, 通過氧烷基化、還原、氯代、成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。 其合成路線為： 圖1為枸櫞酸托瑞米芬的合成路線 操作方法為： (1)4-2-(N,N-二甲氨基)乙氧基二苯酮(4)的合成 向反應瓶中加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽25.0g(0.18mol), 4-羥基二苯甲酮25.0g(0.13mol), 四丁基氯銨(0.5g,1.9mmol),300ml丙酮和6ml水, 攪拌, 冷卻至0℃ , 緩慢加入29.0 g(0.72mol)氫氧化鈉, 升溫回流反應6~7 h。冷卻, 過濾, 濾餅用少量丙酮洗滌, 濾液減壓濃縮后用二氯甲烷300ml 溶解, 分別用10﹪的氫氧化鈉, 飽和食鹽水溶液洗滌, 無水Na2SO4干燥,過濾, 濃縮后得到黃色油狀物35.0g, 直接用于下步合成。 (2)1, 2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基苯基-1, 4-丁二醇(3)的合成 向反應瓶中加100 ml 無水四氫呋喃, 冷至0℃ ~5℃ , 分批加入氫化鋰鋁2.88 g(0.076mol), 氮氣保護下滴加肉桂醛16.6 g(0.126 mol) 的無水四氫呋喃溶液, 滴畢室溫反應0.5~1 h, 升溫至35℃ ~40℃ , 緩慢滴加17.0 g(0.063 mol) 中間體(2) 的四氫呋喃溶液, 滴畢, 保溫反應3~4 h, 降至室溫將反應液倒入飽和氯化銨溶液中, 過濾,分出有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌, 無水Na2SO4 干燥, 過濾, 濃縮, 剩余物用甲苯重結晶兩次, 得到白色固體21.78g。 (3)(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯鹽酸鹽(2)的合成 向反應瓶中加入1,2- 二苯基-1-［4-［2-(N,N- 二甲氨基) 乙氧基］ 苯基］-1,4- 丁二醇55.0 g(13.56 mmol) 甲苯50 ml, 1.0g AlCl3,攪拌, 降溫至0℃以下, 逐滴加入二氯亞砜50 ml, 滴畢升至室溫攪拌1 h, 加熱到80℃再反應2~4 h。待反應完全后, 濃縮得到4- 氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯鹽酸鹽混合物, 石油醚/ 乙酸乙酯重結晶,得到(Z)-型異構體鹽酸鹽白色粉末27.70g。 (4)枸櫞酸托瑞米芬 (1) 的合成 將(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N ,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽25.0 g(0.06 mol) 加入到30ml的水中, 攪拌, 1M 的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值9~10, 乙酸乙酯萃取, 合并有機相, 無水硫酸鈉干燥, 過濾, 濃縮, 殘余物乙酸乙酯重結晶三次得到Z 式異構體游離堿20.3 g。再加入150 ml 丙酮, 檸檬酸12.15 g(0.063 mol), 攪拌均勻回流0.5~1 h, 冷卻至室溫得到枸櫞酸托瑞米芬28.14 g。
藥理作用	枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴???程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內(nèi)雌激素受體相結合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期）。
臨床應用	用于治療轉移性乳腺癌。
不良反應	不良反應通常很輕微，多為激素樣反應。在臨床試驗中，最常見的不良反應為面部潮紅（20%），其他常見的不良反應有多汗（14%）、惡心（8%）、白帶增多（8%）、頭（4%）、水腫（3%）、疼痛（2%）和嘔吐（2%）。發(fā)生率低于1%的不良反應包括：陰道出血、胸痛、乏力、背痛、頭痛、皮膚變色、體重增加、失眠、便秘、呼吸困難、局部麻痹、震顫、眩暈、瘙癢、厭食、可逆性角膜混濁和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例轉氨酶升高的報道。罕見的、無法叛定是否與樞瑞有關的不良反應有：皮炎、脫發(fā)、情緒不穩(wěn)、抑郁、黃疸和僵硬。大約有3%的患者因不良反應停止治療，最常見的停藥原因為惡心、嘔吐、眩暈、高鈣血癥和陰道出血，在治療開始時發(fā)現(xiàn)的高鈣血癥可能與患者的骨轉移有關。 有關枸櫞酸托瑞米芬的概述、制備方法、藥理作用、臨床應用等是由Chemicalbook的丁紅編輯整理。（2015-11-16）
用途	用作抗癌藥
別名	枸櫞酸托瑞米芬;2[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-N,N-二甲基乙胺枸櫞酸鹽;檸檬酸托瑞米芬;托瑞米芬(Z異構體)-D6;枸櫞酸托瑞米芬(標準品)
英文別名	(z)-4-chloro-1,2-diphenyl-1-(4-(2-(n,n-dimethylamino)ethoxy)phenyl)-1-butene;2-(4-(4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy)-n,n-dimethyl-ethanamin(z)-ethanamin;2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate(1:1);fareston;fc1157a;nk622;TOREMIFENECITRATE;(z)-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-1-butenyl)phenoxy]-n,n-dimethyl-ethanamine2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate

枸櫞酸托瑞米芬
參數(shù)	數(shù)值
熔點	160-162°C
沸點	146-148C
密度	1,045g/cm
折射率	1,416-1,418
儲存條件	-20°C Freezer
溶解度	DMSO: >10mg/mL
形態(tài)	powder
顏色	white to off-white
Merck	14,9550

枸櫞酸托瑞米芬
參數(shù)	數(shù)值
危險品標志	Xi,N,Xn
危險類別碼	36/37/38-50/53-41-22
安全說明	26-37/39-61-60-39
危險品運輸編號	UN 3077 9 / PGIII
WGK Germany	3
RTECS號	KH2156700

供應 89778-27-8 | 供應 枸櫞酸托瑞米芬 | 現(xiàn)貨 89778-27-8 | 現(xiàn)貨 枸櫞酸托瑞米芬 | 高純 89778-27-8 | 高純 枸櫞酸托瑞米芬 | 定制 89778-27-8 | 定制 枸櫞酸托瑞米芬 | 89778-27-8 供應商 | 枸櫞酸托瑞米芬 供應商 | 89778-27-8 生產(chǎn)廠家 | 枸櫞酸托瑞米芬 生產(chǎn)廠家 | 89778-27-8 價格 | 枸櫞酸托瑞米芬 價格 | 89778-27-8 現(xiàn)貨 | 枸櫞酸托瑞米芬 現(xiàn)貨 | 89778-27-8 作用 | 枸櫞酸托瑞米芬 作用 | 89778-27-8 原料 | 枸櫞酸托瑞米芬 原料 | 89778-27-8 定制 | 枸櫞酸托瑞米芬 定制 | 89778-27-8 試劑 | 枸櫞酸托瑞米芬 試劑 |